アリピプラゾールの効果と副作用

アリピプラゾールの効果と副作用

アリピプラゾールは、2006年に発売された抗精神病薬(統合失調症の治療薬)である「エビリファイ」のジェネリック医薬品になります。

抗精神病薬の中でも副作用の少ない第2世代の抗精神病薬(非定型抗精神病薬)に属します。

アリピプラゾールは元々は統合失調症の治療薬として開発されたお薬なのですが、今までの抗精神病薬とは異なるユニークな作用機序を持ちます。そのため統合失調症以外でも様々な精神疾患への効果が期待でき、双極性障害やうつ病の治療薬として用いられる事もあります。

ここではアリピプラゾールがどのようなお薬で、どのような人に向いているおくすりなのか、アリピプラゾールの特徴や効果・副作用などについて紹介していきます。

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1.アリピプラゾールの特徴

まずはアリピプラゾールがどのような抗精神病薬なのか、その全体的な特徴を紹介します。

【良い特徴】

  • 他の抗精神病薬と異なる作用機序を持つ(第3世代と呼ばれることも)
  • 副作用が全体的に少なめ
  • 陰性症状や認知機能障害の改善作用、抗うつ作用も持つ

【悪い特徴】

  • 副作用の中でアカシジアはやや多め
  • 鎮静する力に乏しい

アリピプラゾールの一番の特徴は、他の抗精神病薬と異なった作用機序を持っているという点です。

アリピプラゾール以外の抗精神病薬は全て、ドーパミンを遮断(ブロック)するのが主なはたらきです。

統合失調症は、脳のドーパミンが出過ぎることが一因だと考えられています(ドーパミン仮説)。そのため、ドーパミンをブロックすれば治るはず、というのが今までの抗精神病薬の考え方で、ほとんどの抗精神病薬はドーパミンをブロックする作用を持ちます。

ドーパミンが作用する部位であるドーパミン受容体にフタをしてしまい、ドーパミンが作用できないようにしてしまうわけです。

しかしお薬で強制的にドーパミン受容体にフタをしてしまうと、本来必要な量のドーパミンすらも作用できなくなってしまいます。ドーパミンは多すぎるのはもちろん問題なのですが、少なすぎてもやはり問題なのです。

ドーパミンが少なくなりすぎる病気にはパーキンソン病がありますが、抗精神病薬でドーパミンをブロックしすぎてしまうと、パーキンソン病のような神経症状の副作用を起こしてしまう事があります。

手が震えたり、表情が固くなったり、歩行が小刻みになったり・・・。このように抗精神病薬が原因でパーキンソン病症状が生じてしまう副作用を錐体外路症状(EPS)と呼びます。

【錐体外路症状(EPS)】
ドーパミンのブロックによって生じる神経症状。手足のふるえやムズムズ、不随意運動(身体が勝手に動いてしまう)などが生じる。

これらに対してアリピプラゾールは、異なる作用機序によってドーパミンにアプローチします。アリピプラゾールはドーパン安定薬(ドーパミン・システム・スタビライザー:DSS)とも呼ばれており、従来の抗精神病薬のようにドーパミンをブロックするのではなく、ドーパミン量を適量に「調整する」という作用の仕方をします。

抗精神病薬は1950年頃から使われ始めた第1世代と、1990年頃から使われ始めた第2世代があります。アリピプラゾールは第2世代に属しますが、この新しい作用から第3世代の非定型抗精神病薬と呼ばれることもあります。

アリピプラゾールは他の抗精神病薬と違って無理矢理ドーパミンをブロックしません。そのため穏やかに効き、他の抗精神病薬と比べて副作用が少ない点も大きなメリットです。

また、ドーパミン受容体とセロトニン受容体以外の受容体には作用しにくいため、これも副作用軽減に役立っています。

錐体外路症状や高プロラクチン血症、その他抗精神病薬で特に問題となるような眠気や体重増加といった副作用が少ないのは、アリピプラゾールの大きなメリットであり、患者さんもとても助かるものでしょう。

【高プロラクチン血症】
脳のドーパミンをブロックすることでプロラクチンというホルモンが増えてしまう事。プロラクチンは本来は産後の女性が乳汁を出すだめに分泌されるホルモンであり、これが通常の方に生じると乳房の張りや乳汁分泌などが生じ、長期的には性機能障害や骨粗しょう症、乳がんなどのリスクとなる。

またアリピプラゾールは、ドーパミンをブロックするわけではなく、「調整する」というはたらき方をするため、他の疾患にも効果が期待しやすいお薬です。

例えばうつ病やうつ状態では、ドーパミンが少なくなっている事があります。このような時、他の抗精神病薬を投与すると更にドーパミンを減らしてしまう事がありますが、アリピプラゾールであればドーパミンを適量に調整してくれる事が期待できます。

一方でアリピプラゾールのデメリットはと言うと、穏やかに効く分、鎮静する力に欠ける事が挙げられます。

例えば、幻覚や妄想で興奮状態になっている患者さんに対しては、抗精神病薬の「鎮静力」も重要です。興奮を落ち着かせてあげないと患者さん本人もつらいですし、周囲に害をきたしてしまう事もあります。このようなケースでは鎮静力の高い抗精神病薬が役立ちます。

しかしアリピプラゾールは良い意味でも悪い意味でも穏やかに効くため、鎮静は弱いのです。そのため、暴力的になっている方や興奮して怒りっぽくなっている患者さんの症状を速やかに取りたい時には、不向きのお薬となります。

また、ドーパミンをブロックしすぎることで生じる錐体外路症状は基本的には少ないのですが、その中でもアカシジア(静座不能症)はやや多めです。アカシジアは、足がムズムズして動かさずにはいられなくなってしまう症状で、これが出現するとゆっくり座ったり寝たりすることが困難となり、常に歩き回るようになってしまいます。

アリピプラゾールのアカシジアの特徴は、特に投与初期に多く認められ、また低用量でも認められると言う事があります。お薬の副作用は普通、少ない量だと起こりにくく量を増やせば増えてくるというものが多いのですが、アリピプラゾールのアカシジアは低用量でも認められるし、反対に高用量にしても悪化しなかったり逆に改善することもあります。

2.アリピプラゾールの作用機序

アリピプラゾールはどのような作用機序を持ったお薬なのでしょうか。

基本的に抗精神病薬は、ドーパミンをブロックするのが主なはたらきになります。より具体的にみると、ドーパミンが作用する部位である「ドーパミン受容体」をブロックすることで、ドーパミンがはたらけないようにします。

統合失調症は、その一因として脳のドーパミンが過剰になっている事が指摘されています(ドーパミン仮説)。ほとんどの抗精神病薬はこのドーパミン仮説に基づき、ドーパミン量を抑えるはたらきを持ちます。

しかしアリピプラゾールは抗精神病薬の中で唯一、ドーパミンをブロックするのではなくドーパミン量が適正になるように調整するといった作用を持ちます。つまり、ドーパミン量が過剰な時にはブロックし、ドーパミン量が少なすぎる時には反対にドーパミンの分泌を促すというはたらきを持っているのです。

これは非常に画期的な作用機序ですが、どうしてこのような作用が可能なのでしょうか。

ちょっと専門的な話になりますが、アリピプラゾールは神経間のシナプス前部(ドーパミンを出す神経の末端)のドーパミン受容体には作動薬としてはたらく一方で、シナプス後部(ドーパミンを受け取る神経細胞)のドーパミン受容体では、ドーパミンが多いと遮断薬としてはたらくのです。

これによって、ドーパミンが多い時はドーパミン遮断薬(ドーパミンをブロックするお薬)になり、ドーパミンが少なければドーパミン作動薬(ドーパミンの作用を強めるお薬)として機能してくれるのです。

更にアリピプラゾールは、

  • セロトニン1A受容体を刺激する事による抗うつ作用
  • セロトニン2A受容体をブロックする事による錐体外路症状の改善、陰性症状・認知機能障害の改善作用

などのはたらきも持っています。

【陰性症状】
本来はある能力がなくなってしまう症状の総称で、活動性が低下してこもりがちになってしまう「無為自閉」や、感情表出が乏しくなる「感情鈍麻」、意欲消失などががある。

【認知機能障害】
認知(自分の外の物事を認識すること)に関係する能力に障害を来たすことで、情報処理能力、注意力・記憶力・集中力・理解力や計画能力・問題解決能力などの高次能力(知的能力)に障害を認めること。

また他の抗精神病薬は、これらの作用以外にもヒスタミン受容体、アドレナリン受容体、アセチルコリン受容体など様々な受容体に作用する事で、

・ヒスタミン1受容体のブロック:体重増加、眠気
・アドレナリン受容体のブロック:血圧低下、ふらつき、性機能障害
・アセチルコリン受容体:口渇、便秘、尿閉

といった副作用が生じてしまう可能性がありますが、アリピプラゾールはドーパミン受容体と一部のセロトニン受容体のみに選択的に作用するため、上記の副作用が生じにくく、全体的にみても副作用の少ない抗精神病薬になっています。

これは「副作用が少ない」というメリットでもありますが、抗ヒスタミン作用や高アドレナリン作用が乏しいため、眠気や鎮静がかかりにくく、興奮している患者さんには不向きというデメリットにもなることもあります。

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3.アリピプラゾールの適応疾患

アリピプラゾールはどのような疾患に用いられるのでしょうか。添付文書にはアリピプラゾールの適応疾患として、

〇統合失調症
〇双極性障害における躁症状の改善
〇うつ病・うつ状態(既存治療で十分な効果が認められない場合に限る)

が挙げられています。

臨床現場でも添付文書の通り、統合失調症、双極性障害(躁うつ病)、うつ病の3疾患に主に用いられます。

アリピプラゾールは、脳のドーパミン量が多すぎる時は少なくしてくれ、ドーパミン量が少なすぎる時には多くしてくれるため、非常に使い勝手が広く、様々な疾患に用いることが出来るのです。

統合失調症は脳のドーパミンの過剰が一因である、というドーパミン仮説を先ほどお話しましたが、統合失調症にアリピプラゾールを使えば、適正になるようにドーパミン量を少なくしてくれます。

また双極性障害の躁状態も脳のドーパミンが多すぎることが一因であると考えられているため、統合失調症と同じくアリピプラゾールを使う事で、ドーパミン量を適正に抑えてくれます。

反対に、うつ病はモノアミン(セロトニンやノルアドレナリン、ドーパミン)が少ないことが一因だと考えられています。アリピプラゾールを使えば、ドーパミン量を適正に増やしてくれます。またセロトニン1A受容体遮断作用も抗うつ効果を発揮するため、これもうつ病の改善に役立つと考えられます。

ただし、うつ病・うつ状態に関しては、治療薬として第1選択薬ではありません。まずは抗うつ剤などのスタンダードなお薬を使用し、それでも効果不十分な場合に限り、アリピプラゾールを上乗せあるいは変更ということが認められています。

4.アリピプラゾールの副作用

アリピプラゾールはどのような副作用があるのでしょうか。また副作用は多いお薬なのでしょうか。

アリピプラゾールの副作用をかんたんにまとめると次のような特徴が挙げられます。

  • 全体的に副作用は軽め
  • 鎮静力が弱いため、体重増加・眠気などは起こりにくい
  • 鎮静力が弱いため、初期に不安・不眠・焦燥などが起こりやすい
  • アカシジアがやや多め

アリピプラゾールは他の抗精神病薬のように、強制的にドーパミンをブロックするのではなく、ドーパミンを調整するという作用を持つため、穏やかに効き、副作用は少なめになります。

またドーパミン受容体とセロトニン受容体以外にはほとんど作用しないため、他の抗精神病薬で問題となる事の多い、眠気やふらつき、体重増加、抗コリン作用(口喝、便秘など)も少なめです。

しかし鎮静系の受容体にもあまり作用しないため鎮静力が乏しく、特に投与初期は不眠・焦り・不安などが出現しやすいというデメリットがあります。

また錐体外路症状のうち「アカシジア(静座不能症)」はやや多く認められます。これも特に投与初期に多く認められるのが特徴です。

以下に代表的な副作用についての詳しい説明と一般的な対処法を紹介します。

Ⅰ.アカシジア

アカシジアは「静座不能症」とも呼ばれており、足がむずむずしてじっとしていられなくなるというお薬の副作用です。

アリピプラゾールは第2世代抗精神病薬の中でも副作用が少ないお薬ですが、このアカシジアに関して言えば、他の第2世代よりも頻度が多く認められます。

足がむずむずして落ち着かないため、常に貧乏ゆすりのように足を動かしたり、足踏みを繰り返したり、ウロウロと歩き回ってしまうようになります。また足のむずむずに伴い、不安、焦り、イライラ、そわそわ、不眠などの精神症状が出現することもあります。

精神疾患の症状のひとつだと判断されてしまう事もありますが、これはお薬の副作用なので判断を間違えないようにしなくてはいけません。アカシジアなのに、「これは精神疾患による症状だ」と誤解してしまうと、更に増薬する事になり、むずむず・そわそわ・イライラは更に悪化してしまいます。

精神症状なのかアカシジアという副作用なのかは、精神科医がしっかりと診察を行えば多くの症例で適切に鑑別できますので、アカシジアのような副作用が出た場合はすぐに主治医に相談することが大切です。

お薬の開始時期と症状の出現時期の関係も鑑別の参考になります。アカシジアの多くは投薬・増薬をして数日以内に出現するため、あるお薬を始めてから症状が出たのであればアカシジアの可能性が高くなります。またアカシジアは「足がむずむずする」「身体がそわそわする」という身体症状が主であるのに対して、精神症状であれば「気持ちがそわそわする」という精神症状が主であるのも両者の違いになります。

足のむずむずやそわそわが出現したら我慢せず、すぐに主治医に相談して適切な対処を取ってもらいましょう。

アカシジアの原因は、以前はお薬がドーパミン受容体を遮断しすぎてしまうために生じる錐体外路症状のひとつだと考えられていました。アカシジアがドーパミンを遮断する作用の強い第1世代抗精神病薬で多く認められたからです。

しかしドーパミン遮断による副作用を少なくした第2世代抗精神病薬においてもアカシジアはまずまずの頻度で認められること、ドーパミン遮断をほとんどしない抗うつ剤の一部でもアカシジアを認めることが分かってきました。

そのため現在では、アカシジアの原因はドーパミン受容体の遮断も一つの原因ではあるけれども、それ以外にも原因があるのではないかと考えられています。ドーパミン以外の原因として、GABA (ɤアミノ酪酸)の機能低下やノルアドレナリン機能の亢進などが提唱されていますが、まだ明確な原因は特定されていません。

アカシジアが生じてしまった場合は、

  • 症状が軽ければしばらく様子をみてみる(自然と改善する事もある)
  • アリピプラゾールを減薬する
  • 他の抗精神病薬に変薬する
  • 副作用止めのお薬を使う

などの対処法が取られます。

アカシジアを抑えるお薬としては、

  • 抗コリン薬(アキネトン、パーキン、アーテンなど)
  • ベンゾジアゼピン系抗不安薬(リボトリール、セルシン、ワイパックスなど)
  • β遮断薬(インデラルなど)

などがあります。

Ⅱ.不安・不眠・焦燥

不安や不眠・焦燥(焦り)は、特にアリピプラゾールの服用初期で起こりやすい副作用です。

アリピプラゾールは

・鎮静力が弱い
・ドーパミン受容体を部分刺激することでドーパミン量を調整する

という特徴があります。

これは良い特徴でもあるのですが、初期に十分な鎮静がかからなかったり、初期にドーパミン受容体を刺激してドーパミンを増やしてしまうことでかえって精神状態を不安定にしてしまうことがあります。

他の抗精神病薬には少ない、アリピプラゾールならではの副作用と言ってもいいでしょう。

しかしこの副作用の多くはアリピプラゾールの血中濃度が落ち着くまでの一時的なものであるため、何とか乗り切ることで自然と改善していきます。

アリピプラゾールの血中濃度が落ち着くまでは、補助的なお薬(ベンゾジアゼピン系抗不安薬など)を併用して乗り切る事もあります。

Ⅲ.その他の副作用

ここからは、他の抗精神病薬と比べると頻度の少ない副作用をまとめて紹介します。

【体重増加、食欲亢進】

体重増加、食欲亢進は多くの抗精神病薬に認められる副作用ですが、アリピプラゾールではあまり多くはありません。

これらの副作用は、主にヒスタミン1受容体をブロックする事で生じると考えられています。ヒスタミンには食欲を抑える作用があるため、ヒスタミンをブロックされると食欲を抑えにくくなり、体重が増えてしまうのです。また、アリピプラゾールが身体をリラックスさせ、代謝を抑制することで糖やコレステロール濃度が上昇することも体重増加の一因となります。

アリピプラゾールは、ヒスタミン1受容体などの体重増加に関係する受容体にほとんど作用しないため、体重増加はほとんど見られません。

【眠気】

眠気も抗精神病薬に多い副作用ですが、アリピプラゾールではあまり認められません。

眠気も、主にヒスタミン受容体をブロックすることで生じます。他にもアドレナリン受容体をブロックすることも多少関与していると考えられています。

前述したとおりアリピプラゾールはヒスタミン受容体へほとんど影響しないため、眠気を起こす頻度は少なめです。

【錐体外路症状(EPS)】

統合失調症は脳のドーパミン過剰で発症すると考えられていますが、おくすりで逆に脳のドーパミンを少なくしすぎてしまうと生じるのが、錐体外路症状です。

錐体外路症状では様々な症状が生じますが、代表的な症状としては、

  • 振戦(手先のふるえ)
  • 筋強直(筋肉が硬く、動かしずらくなる)
  • アカシジア(足がムズムズしてじっとしてられなくなる)
  • ジスキネジア(手足が勝手に動いてしまう)

などがあり、直接命に係わるものではないものの、患者さんにとっては非常に苦痛な症状です。

アリピプラゾールはドーパミン量を調整するはたらきを持つため、ドーパミン不足にしてしまう可能性は低く、EPSを起こす頻度も少なめです。

【悪性症候群】

頻度は極めて稀ですが、抗精神病薬は悪性症候群という副作用に注意しなければいけません。

悪性症候群は、ドーパミン量の急な増減が誘因となることが多く、急な減薬・増薬によって生じることがあります。それ以外にも脱水などによって急にお薬の血中濃度が変化してしまった時に生じることがあります。

第1世代で問題となる事の多い副作用であり、第2世代ではほとんど生じませんが、可能性はゼロではありません。

悪性症候群では、

  • 発熱(高熱)
  • 意識障害(意識がボーッとしたり、無くなったりすること)
  • 錐体外路症状(筋肉のこわばり、四肢の震えや痙攣、よだれが出たり話しずらくなる)
  • 自律神経症状(血圧が上がったり、呼吸が荒くなったり、脈が速くなったりする)
  • 横紋筋融解(筋肉が破壊されることによる筋肉痛)

などが生じ、最悪の場合命に関わることもあります。

悪性症候群が強く疑われたら、原則として入院して加療すべきです。悪性症候群について詳しくは「悪性症候群って何ですか?」をご覧ください。

5.抗精神病薬の中でのアリピプラゾールの位置づけ

抗精神病薬には多くの種類があります。その中でアリピプラゾールはどのような位置づけになっているのでしょうか。

まず、抗精神病薬は大きく「第1世代」と「第2世代」に分けることができます。第1世代というのは「定型」とも呼ばれており、1950年頃から使われるようになった昔の抗精神病薬を指します。第2世代というのは「非定型」とも呼ばれており、1990年頃から使われるようになった最近の抗精神病薬を指します。

代表的な第1世代には、セレネース(一般名:ハロペリドール)やコントミン(一般名:クロルプロマジン)などが挙げられます。

第1世代は統合失調症の陽性症状(幻覚・妄想など)を改善させる作用には優れますが、陰性症状(無為・自閉など)や認知機能障害にはほとんど効かず、むしろ悪化させてしまう事がありました。また全体的に副作用も多く、時に命に関わるような重篤な副作用が生じるリスクもありました。

副作用では特に錐体外路症状の出現頻度が多く、これは当時から大きな問題となっていました。重篤な副作用としては、悪性症候群や重篤な不整脈など命に関わる副作用が起こってしまうことがあり、これもまた大きな問題となっていました。

そこで副作用の改善を目的に開発されたのが第2世代です。第2世代は陽性症状の改善に対しては第1世代と同程度の効果を保ちながら、標的部位への精度を高めることで副作用が少なくすることに成功したお薬です。

また第2世代は陰性症状や認知機能障害にも多少ですが効果が期待できます。

第2世代として代表的なものが、SDA(セロトニン・ドーパミン拮抗薬)であるリスパダール(一般名:リスペリドン)やMARTA(多元受容体作用抗精神病薬)と呼ばれるジプレキサ(一般名:オランザピン)、そしてDSS(ドーパミン部分作動薬)と呼ばれるエビリファイ(一般名:アリピプラゾール)などです。

現在では、まずは副作用の少ない第2世代から使用することがほとんどであり、第1世代を使う頻度は少なくなっています。第1世代が使われるのは、第2世代がどうしても効かないなど、やむをえないケースに限られます。

非定型の中の位置づけですが、SDA、MARTA、DSSそれぞれの特徴として、

SDA
【該当薬物】リスパダール、ロナセン、ルーラン
【メリット】幻覚・妄想を抑える力に優れる
【デメリット】錐体外路症状、高プロラクチン血症が多め(定型よりは少ない)

MARTA
【該当薬物】ジプレキサ、セロクエル、シクレスト、(クロザピン)
【メリット】幻覚妄想を抑える力はやや落ちるが、鎮静効果、催眠効果、抗うつ効果などに優れる
【デメリット】太りやすい、眠気が出やすい、血糖が上がるため糖尿病の人には使えない

DSS
【該当薬物】アリピプラゾール
【メリット】上記2つに比べると穏やかな効きだが、副作用も全体的に少ない
【デメリット】アカシジアがやや多め

といったことが挙げられます。

(*クロザピンは効果が強力である代わりに重篤な副作用が起こる可能性があるお薬のため、特定の施設でしか処方できません。)

アリピプラゾールは唯一のDSSに属します。DSSはDopamine System Stabilizerの略で、ドーパミン量を安定させるお薬という意味になります。また、DPA(Dopamine Partial Agonist:ドーパミン部分作動薬)と呼ばれる事もあります。ドーパミンが多い時は減らして少ない時は増やすと、部分的に作用するという意味になります。

DSS以外の抗精神病薬は全て、ドーパミン受容体をブロックすることが主なはたらきです。しかし、DSSはドーパミン量を適正化するお薬ということで、他の抗精神病薬とは作用機序が異なります。そのため、DSSは第3世代の抗精神病薬とよばれる事もあります。

6.アリピプラゾールが向いている人は?

アリピプラゾールはどのような方に向いているお薬なのでしょうか。

アリピプラゾールの効果の特徴をもう一度みてみましょう。

  • 他の抗精神病薬と異なる作用機序を持つ(第3世代と呼ばれることも)
  • 副作用が全体的に少なめ
  • 陰性症状や認知機能障害の改善作用、抗うつ作用も持つ
  • 副作用の中でアカシジアはやや多め
  • 鎮静する力に乏しい

アリピプラゾールは他の抗精神病薬と異なる作用機序を持つ事、良い意味でも悪い意味でも穏やかに効き、鎮静力は乏しいのが特徴です。

そのため、アリピプラゾールは、

  • 鎮静をかけずに治した方が良い方(不穏、興奮、攻撃性などが少ない)
  • 他の抗精神病薬では効果が乏しかった方
  • 他の抗精神病薬は副作用で使えなかった方

などに向いているお薬だと思われます。

穏やかに効くアリピプラゾールは、他の抗精神病薬がお薬で無理矢理病気を抑え込んでいるような印象を受けるのに対して、自然とゆっくり病気を治していくようなお薬です。

そのため、最終的には病気になる前のように第一線で社会復帰したい、など活動性の高い目標を持っている方にもおすすめしやすいお薬です。鎮静がかかりにくいという事はお薬でボーッとしたり眠くなったりしにくいという事だからです。

ただし、どのお薬にも一長一短あります。どんな場合でもアリピプラゾールが必ず良いお薬とは言えません。自分にどのお薬が合っているのかは主治医とよく相談して、慎重に判断してください。

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