精神科のお薬に限らず、あらゆるお薬には「副作用」が生じる可能性があります。
お薬は身体に何らかの「変化」を引き起こす事で症状の改善を得るものです。それが好ましい変化であれば「作用」となりますが、好ましくない変化であれば「副作用」となります。
作用と副作用というものは常に表裏一体なのです。
例えば降圧剤には血圧を下げる作用があります。降圧剤によって血圧が下がり、脳梗塞や心筋梗塞などを予防できれば、これは「作用（好ましい作用）」となります。一方で、同じように血圧を下げたとしても、それによってめまいやふらつき、意識消失などが生じてしまえばこれは「副作用（好ましくない作用）」に変わってしまうのです。
精神科のお薬でもこれは同様です。こころの病気を治療するために用いるお薬も、何らかの作用がある以上、当然副作用が生じる可能性もあります。
精神科のお薬のうち、主に抗精神病薬（主に統合失調症の治療薬）で生じる副作用の1つに「ジスキネジア」があります。
ジスキネジアは手や口・舌など身体の一部が勝手に動いてしまう副作用で、命に関わるような症状ではないものの、患者さんにとって非常に苦痛となる副作用です。
ジスキネジアの中でも特に「遅発性ジスキネジア」は、一旦発現してしまうと治療困難であるため、引き起こさないように特段注意する必要があります。
ここではジスキネジアの中でも特に遅発性ジスキネジアという副作用について、これがどのような副作用で、どのような機序で生じ、予防法にはどのような方法があるのかを紹介していきます。また有効な治療法があるのかについてもみていきましょう。
目次
１．ジスキネジアとはどのような副作用なのか
遅発性ジスキネジアは「ジスキネジア」という副作用の一型になります。そのため、まずはジスキネジアという副作用がどういったものなのかを理解していきましょう。
ジスキネジア（Dyskinesia）は主に抗精神病薬の服用によって生じる副作用で、錐体外路症状（EPS： ExtraPyramidal Symptom）の1つになります。
錐体外路症状というのは、運動神経の経路の1つである「錐体外路」に障害を来たしてしまうことです。
身体を動かす「運動神経」には「錐体路」という神経経路と「錐体外路」という神経経路があります。錐体路は神経経路の先が筋肉などにつながっており、身体を直接動かす神経経路です。一方で錐体外路は、反射や筋緊張のバランスを取るような神経で、運動がスムーズに行えるよう錐体路をサポートするような神経経路になります。
例えば、シャンプする時を考えてみましょう。ジャンプする時も錐体路と錐体外路の両方が活動しています。
錐体路は下肢の筋肉を屈曲・伸展させ飛び跳ねる力を生み出します。このようにジャンプするために必要な筋肉を直接動かしているのが錐体路です。
しかしジャンプしている人を良く見てみて下さい。ただ膝を曲げ伸ばししているだけではない事が分かります。膝の曲げ伸ばしの際に高く飛べるように適切に重心を移動させたり、飛びあがる時も振り子のように腕を振って、より高く飛べるようにしています。しかもこれはほぼ無意識で行われています。
これが錐体外路のはたらきです。錐体外路はスムーズにジャンプが行えるよう、錐体路をサポートしてくれるのです。
何らかの原因（主に抗精神病薬）によって錐体外路がうまく機能しなくなってしまうと、これにより様々な支障が生じます。これが「錐体外路症状」です。
錐体外路症状が起こると、運動神経のバランスがうまく取れなくなるため、手がクネクネ動いたり、舌を出したりしまったり、口をモグモグさせ続けたりと無目的・不合理な運動が生じます。しかも錐体外路は私たちが意識しなくても勝手に動いてしまう神経経路ですので、錐体外路症状も意識して止めようとしても止められず、自動で動き続けてしまいます。
このような錐体外路症状の１つがジスキネジアになります。
ジスネキジアは、
- 口をモゴモゴ動かし続ける（口唇ジスキネジア）
- 手をクネクネと動かし続ける
- 歯を食いしばる
などといった症状があります。
ジスキネジアがどのような症状なのかを一言で言うと、「無目的・不合理なおかしな動き」と言えます。
これらの運動はいずれも意味はなく（無目的）、何ら合理的ではない（不合理）運動であり、周囲からみれば意味の分からないおかしな動きに映ります。
もちろん本人も好きでこのような動きをしているのではありません。このような動きをしたいわけではないし、止めたいのだけど、勝手に動いてしまうのです。
２．ジスキネジアを引き起こす原因とは
ジスキネジアはどのような機序によって発症してしまうのでしょうか。
精神科領域においてジスキネジアは、主に抗精神病薬の副作用として生じます。
抗精神病薬というのは主に統合失調症の治療薬として用いられるお薬の事です。最近では双極性障害（いわゆる躁うつ病）の治療薬としても用いられています。
その作用機序は脳のドーパミンのはたらきをブロックする事になります。
統合失調症は「脳のドーパミンの過剰に分泌されていること」が一因だと考えられています。そのため抗精神病薬は、脳のドーパミンが作用する部位であるドーパミン受容体をブロックすることで、過剰に分泌されたドーパミンがはたらけないようにしてしまう作用を持ちます。
ではなぜ抗精神病薬がドーパミンをブロックするとジスキネジアが生じてしまうのでしょうか。
長期間、脳のドーパミン受容体が抗精神病薬によってブロックされ続けていると、ドーパミン受容体は少ない量のドーパミンでも反応できるように、感度が高まっていきます。
するとドーパミン受容体とドーパミンのバランスがおかしくなってしまい、少しのドーパミンでドーパミン受容体が異常に活性化してしまうようになったりと不安定になります。
錐体外路はドーパミン系の神経が多く支配しているため、このような状態になると錐体外路のはたらきも不安定になっていきます。
本来は運動をスムーズに行うために無意識で身体を動かす錐体外路が、運動をスムーズに行う目的ではなく無意識に身体を動かしてしまうようになり、これがジスキネジアをはじめとした錐体外路症状として現れます。
抗精神病薬によって口をモグモグさせたり、手をクネクネ動かしたりといった不随意運動が出現してしまうのはこのような機序が考えられています。
ジスキネジアは抗精神病薬の中でもドーパミンを強力にブロックする作用の強いものほど、起こしやすい傾向があります。例えばセレネース（一般名：ハロペリドール）は、ドーパミンを遮断する作用が極めて強力な抗精神病薬です。頼れるお薬ではありますが、一方でジスキネジアの発症頻度は多めです。
一方でジプレキサ（一般名：オランザピン）、セロクエル（一般名：クエチアピン）などのドーパミンを穏やかにブロックする抗精神病薬は、ジスキネジアをあまり引き起こさない事が知られています。
また抗精神病薬以外でも、パーキンソン病の治療薬である「ドーパミン作動薬」でもジスキネジアが生じる事もあります。ドーパミン作動薬は抗精神病薬と反対の作用を持つお薬で、ドーパミン受容体を刺激するお薬です。これはドーパミンが多い状態を人工的に作っているようなものです。
これでもジスキネジアが起きるという事は、ドーパミン受容体をただブロックする事でジスキネジアが起こるわけではなく、ドーパミン受容体とドーパミンのバランスが崩れる事でジスキネジアが生じる事を表しています。
３．遅発性ジスキネジアとは
ジスキネジアの１つに「遅発性ジスキネジア（Tardive Dyskinesia）」があります。
遅発性ジスキネジアは文字通り、抗精神病薬の服用を続けてある程度の時間が経ってからじわじわとジスキネジアが発症してくるという副作用です。
ジスキネジアの中でも、この遅発性ジスキネジアには特に注意が必要です。
その理由は遅発性ジスキネジアは、
- ゆっくり生じるため発症に気付かれにくい
- 通常のジスキネジアと比べて治りにくい
ためです。
例えばある抗精神病薬の服用を開始してからすぐにジスキネジアが生じたとしたら、その原因を特定し、対処する事は比較的容易です。あるお薬を投与してからジスキネジアが発症した、という因果関係が明確であるため、そのお薬を中止するという適切な対処を速やかに取る事が出来ます。
そしてこのように急性に生じたジスキネジアは、適切な対処を行えば改善させる事が十分に可能です。
一方である抗精神病薬を投与して、数か月後から少しずつジスキネジアが生じた場合はどうでしょうか。
これが遅発性ジスキネジアになりますが、この場合は原因を特定するのは難しくなります。複数のお薬を使っていた場合ではどっちが原因なのかも分かりにくいですし、「お薬を始めたらこのような症状が出た」という因果関係がつかみにくいため、そもそもお薬のせいなのか、それとも疾患の症状など別の原因なのかという判別もしにくくなります。
こうなってしまうと、発見が遅れるだけでなく、適切な対処も取れない可能性が高くなっていきます。これが遅発性ジスキネジアの問題点の1つです。
更に遅発性ジスキネジアは難治性である事が知られています。一旦発症してしまうと治療に苦慮する事が多く、原因薬を特定して中止したとしてもジスキネジアが治らない事も多々あります。
そのため遅発性ジスキネジアは発症してから慌てるのではなく、なるべく発症させないような工夫がもっとも重要になるのです。
４．遅発性ジスキネジアを起こしやすいお薬は？
では遅発性ジスキネジアはどのような抗精神病薬で生じやすいのでしょうか。
基本的にすべての抗精神病薬はドーパミン受容体に作用しますので、ほとんど全ての抗精神病薬に遅発性ジスキネジアが生じる可能性があります。しかし生じる頻度としては、抗精神病薬によって違いがあります。
ジスキネジアをもっとも起こしやすいのは、1950年頃より使われている古い抗精神病薬である「第1世代（定型）抗精神病薬」になります。
【第1世代抗精神病薬】
＜フェノチアジン系＞
・コントミン（一般名：クロルプロマジン）
・ヒルナミン・レボトミン（一般名：レボメプロマシン）
・ピーゼットシー（一般名：ペルフェナジン）
・フルメジン（一般名：フルフェナジン）＜ブチロフェノン系＞
・セレネース（一般名：ハロペリドール）
・インプロメン（一般名：ブロムペリドール）
・トロペロン（一般名：チミペロン）
中でもブチロフェノン系で特に生じやすく、これはブチロフェノン系はドーパミンを集中的にブロックする作用を持つお薬だからです。
1990年代になると第2世代抗精神病薬が開発され、これによりジスキネジアの頻度は大分少なくなりました。
第2世代はドーパミンをブロックする以外にもセロトニンをブロックするはたらきを持ちます。セロトニンのブロックはドーパミンのブロックを緩和するはたらきがあり、ジスキネジアをはじめとした錐体外路症状の頻度を大きく低下させてくれます。
しかし第2世代もジスキネジアを起こす可能性はゼロではありません。
【第2世代抗精神病薬】
＜SDA＞
・リスパダール（一般名：リスペリドン）
・インヴェガ（一般名：パリペリドン）
・ロナセン（一般名：ブロナンセリン）
・ルーラン（一般名：ペロスピロン）＜MARTA＞
・ジプレキサ（一般名：オランザピン）
・セロクエル（一般名：クエチアピン）
・シクレスト（一般名：アセナピン）＜DSS＞
・エビリファイ（一般名：アリピプラゾール）
第2世代の中ではSDA（セロトニン・ドーパミン拮抗薬）は時にジスキネジアを起こします。もちろん第1世代と比べると頻度はかなり低下していますが、これはSDAは第2世代の中でも比較的ドーパミンに集中的に作用するタイプのお薬だからです。
MARTA（多元受容体標的化抗精神病薬）はほとんどジスキネジアを起こさず、特にセロクエルはまず起こしません。これはMARTAはドーパミン以外にも様々な受容体に幅広く作用するためだと考えられています。
５．遅発性ジスキネジアを予防するために
遅発性ジスキネジアは、一旦発症してしまうと治らない事も多いため、なるべく発症させないように予防する事が何よりも重要になります。
では遅発性ジスキネジアの予防法にはどのようなものがあるでしょうか。
Ⅰ．第2世代抗精神病薬を使用する
抗精神病薬による治療が必要な状態である時、まずは遅発性ジスキネジアをはじめとした副作用が少ない第2世代抗精神病薬から検討すべきです。
抗精神病薬は大きく分けて第1世代と第2世代があります。
第1世代は1950年頃に開発された抗精神病薬であり、幻覚・妄想といった症状を抑える力は優れているものの、古いお薬であるため全体的に副作用の頻度が多めになります。
副作用の軽減を目指して1990年頃に開発されたのが第2世代です。標的とする受容体への精度を高める事で第1世代に近い効果を有し、また副作用は大きく軽減されています。
昔は第1世代しかありませんでしたので、それを使うのは仕方ありませんでしたが、現在では抗精神病薬は原則第2世代から開始すべきです。第1世代は第2世代を使えない何らかの理由がある時のみ検討されるべきで、安易に使用すべきではありません。
Ⅱ．抗精神病薬の量は必要最小限に
抗精神病薬は主に統合失調症や双極性障害といった疾患に用いられます。
これらの疾患は、抗精神病薬によって症状を抑える事は出来ますが、あくまでも「抑えている」だけであり、残念ながら根本を治しているわけではありません。
そのため、これらの疾患に罹患してしまった場合、基本的には抗精神病薬の服用を長期間続ける必要があります。
このように抗精神病薬は長く服用するものですから、お薬の量には注意が必要です。長期間服用を続けていると、お薬の量もつい何年間も同じ量で経過してしまいがちですが、現在の服用量が本当に適量なのかを定期的に再確認する必要があります。
精神症状が落ち着いている状態が続いていたら、お薬の量を減らせないかを検討しましょう。
抗精神病薬の量が少なければ少ないほど、遅発性ジスキネジアをはじめとした副作用の程度も少なくなるためです。
Ⅲ．ジスキネジアを起こしにくい抗精神病薬を使う
第1世代よりも第2世代の方がジスキネジアをはじめとした副作用の頻度が少ない事はお話しました。
更に言うと第2世代の中でもジスキネジアを比較的起こしやすいものと起こしにくいものがあります。
第2世代抗精神病薬は、
- SDA（セロトニン・ドーパミン拮抗薬）
- MARTA（多元受容体標的化抗精神薬）
- DSS（ドーパミンシステムスタビライザー）
に分けられます。
このうち、ジスキネジアをもっとも起こしやすいのがSDAで、もっとも起こしにくいのがMARTAです。
そのため「ジスキネジアを出来る限り生じさせない」という視点から見ればMARTAを使用する事が良いのが分かります。
ただしこれらのお薬はどれも一長一短あります。ジスキネジアの頻度だけを見ればMARTAが最良ですが、MARTAにも欠点はあるし、SDAにも優れている点はあります。
服用するお薬は、そのような事を総合的に考えて決めていく必要がありますが、ジスキネジアを出来る限り起こさないという事を優先するのであれば、MARTAがまず候補に挙がるという事は知っておいても良いでしょう。
Ⅳ．抗精神病薬は出来る限り単剤で使う
抗精神病薬を投与する時は、出来る限り1剤で使うようにしましょう。
もちろん結果的に2剤、3剤と併用しないと症状が落ち着かない方もいらっしゃり、そのような場合は仕方ないのですが、安易に複数の抗精神病薬を使うべきではないという事です。
複数の抗精神病薬を使うと、ジスキネジアが発症した際に「どのお薬が原因なのか」が分かりにくくなってしまいます。
また「このお薬を始めてからこの副作用が目立ってきた」という因果関係も分かりにくくなります。
そうなるとジスキネジアが発症した場合、その発見や原因特定が遅れてしまい、難治性になりやすくなります。
お薬は出来るだけ単剤で使用した方が、安全に治療を行えるのです。
６．遅発性ジスキネジアの治療法
遅発性ジスキネジアが生じてしまったら、どのような治療法があるのでしょうか。
まず前提として、遅発性ジスキネジアは治療が難しい事が知られています。効果が認められたと報告されている治療法はいくつかありますが、これらを行っても改善が得られない事もあります。その場合、遅発性ジスキネジアと付き合っていかないといけません。
遅発性ジスキネジアは生じてから慌てるのではなく、出来る限り生じさせないように予防する事が重要なのですが、生じてしまった場合に検討される治療法について紹介します。
Ⅰ．原因となっている抗精神病薬の減薬・変薬
まず第一に考えなくてはいけない方法は、原因となっているお薬を減らすか中止することです。
特に第1世代の抗精神病薬（中でもブチロフェノン系）を使用している場合は、ジスキネジアの少ない第2世代抗精神病薬に切り替えることが推奨されます。
錐体外路症状の少ないお薬としては、
- セロクエル（一般名：クエチアピン）
- ジプレキサ（一般名：オランザピン）
- シクレスト（一般名：アセナピン）
などのMARTAが挙げられます。
原因薬の中止・減薬は速やかに行えば行うほど、ジスキネジアの治りは良くなります。一方で長期間放置していた後に原因薬を中止しても、ジスキネジアは改善しない事もあります。
Ⅱ．抗不安薬の併用
ベンゾジアゼピン系の抗不安薬がジスキネジアを軽減してくれることがあります。
これはベンゾジアゼピン系が持つ筋弛緩作用によって、筋肉がゆるむためだと考えられます。またジスキネジアは心理状態にもある程度影響されることがありますので、抗不安作用によって気持ちが落ち着くこともジスキネジア改善に役立っているのかもしれません。
ベンゾジアゼピン系にもいくつかの種類がありますが、筋弛緩作用が比較的しっかりしている
- セルシン・ホリゾン（一般名：ジアゼパム）
- デパス（一般名：エチゾラム）
などがよく用いられます。
ただしベンゾジアゼピン系は耐性・依存性があるため、なるべく長期間・大量に使用を続けないように注意が必要です。
Ⅲ．抗てんかん薬の併用
抗てんかん薬と呼ばれる神経保護作用を持つお薬がジスキネジアを改善させてくれる事もあります。
具体的には、
- デパケン（一般名：バルプロ酸ナトリウム）
- リーマス（一般名：炭酸リチウム）
- リボトリール（一般名：クロナゼパム）
などが挙げられます。
抗てんかん薬自体が作用機序がまだ明確に分かっていないところがあるため、抗てんかん薬がどのようにジスキネジアを改善させているのかは分かりませんが、恐らく錐体外路の神経系を落ち着かせる事で、不随意運動を軽減させるのではないかと考えられます。
Ⅳ．その他
その他、
- ビタミンEの大量投与
- カルシウム拮抗薬
- β遮断薬
などのお薬がジスキネジアに有効という報告もありますが、臨床的な印象としてはそこまで有効性は確認できません。
上記の方法で無効であり、なおかつジスキネジアがひどい時は、このような治療法が検討される事もあります。
ただし繰り返しますが、ジスキネジアの中でも遅発性ジスキネジアは治療が難しい事が知られています。そのため、これらの治療法を行っても十分に改善させない事もあり、そのような場合は残念ながら遅発性ジスキネジアとうまく付き合っていかないといけません。