ラミクタール錠(ラモトリギン)の効果【医師が教える気分安定薬の全て】

ラミクタール 効果

ラミクタール(一般名:ラモトリギン)は2008年から発売されている抗てんかん薬・気分安定薬です。

ラミクタールは当初、てんかんを抑えるための「抗てんかん薬」として開発されましたが、開発の過程で双極性障害にも効果がある事が分かり、現在はてんかんと双極性障害の両方に用いられています。精神科領域においては主要な気分安定薬の1つとなっています。

気分安定薬というのは主に双極性障害(躁うつ病)に用いられる治療薬の事で、気分の高揚を抑えたり、気分の落ち込みを持ち上げたりといった気分の波を抑える作用を持つお薬の事です。

このサイトは精神科のサイトになりますので、ここでは「気分安定薬としてのラミクタール」という見方での記事を書かせて頂きます。

気分安定薬にもいくつか種類があり、気分の上がりを抑える作用(抗躁作用)に優れるもの、気分の落ち込みを持ち上げる作用(抗うつ作用)に優れるものなど、それぞれ特徴があります。そのため患者さんの症状に応じて最適なお薬を選んでいく必要があります。

ここではラミクタールの効果や特徴、どんな作用機序を持っているお薬でどんな人に向いているお薬なのかを紹介していきます。

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1.ラミクタールの特徴

まずはラミクタールの特徴について挙げてみます。

ラミクタールは、抗うつ作用と気分エビソートの再発予防効果を持つ気分安定薬になります。

双極性障害の治療薬に求められる作用は主に3つあります。それは

  • 躁状態を改善させる作用
  • うつ状態を改善させる作用
  • 将来の異常な気分の波の再発を抑える作用

です。

ラミクタールはこの3つの作用のうち、「うつ状態の改善」と「再発予防効果」はしっかりと有しています。抗躁作用は明らかではありません。

気分安定薬は、抗躁作用を持つものはいくつかあるのですが、抗うつ作用を持つものはあまりありません。しかし双極性障害の経過中の約80%の期間はうつ状態であると言われており、抗うつ作用を持つ気分安定薬というのは双極性障害の治療において欠かす事はできません。

「双極性障害のうつ状態に抗うつ剤を使えばいいじゃないか」と思われるかもしれませんが、抗うつ剤が双極性障害のうつ状態に効果があるのかは、未だ不確定です。臨床の実感としては一定の効果はあると感じるものの、気分を上げすぎてしまい、抗うつ剤が躁状態を作りだしてしまう事もあります(これを躁転と言います)。そのため、双極性障害において抗うつ剤というのは安易に処方できるものではありません。

ちなみにラミクタールには明らかな抗躁作用はありませんが、気分エピソードの再発予防効果はあります。つまり、今生じている躁状態をラミクタールで改善させる作用はありませんが、今安定している方が将来躁状態になりにくいように予防してくれる効果は期待できるという事です。

ラミクタールのメリットの1つに、「催奇形性がないこと」が挙げられます。催奇形性とは赤ちゃんに奇形が発生する確率が高くなってしまう事です。主要な気分安定薬であるリーマス(炭酸リチウム)やデパケン(バルプロ酸ナトリウム)は催奇形性が報告されており、妊娠中の方は基本的に使用してはいけません。そのためこれらは妊娠の可能性がある若年女性にも処方しずらいところがあります。その点ラミクタールは催奇形性が報告されていないため、このような方でも安全に用いることが出来ます。

デメリットとしては、ラミクタールは副作用のリスクを減らすために少しずつ増やさなくてはいけず、効果が得られるまでに時間がかかることが挙げられます。また気分安定薬である「デパケン」と相互作用するため併用には注意する必要があります。デパケンを飲んでいるとラミクタールが効きやすくなってしまうため、デパケンを使用している方は、ラミクタールを増やしていくスピードをよりゆっくりにしないといけないのです。

お薬の効果はなるべく早く欲しいところですが、ラミクタールを急激に増やすと重篤な副作用が生じる可能性が報告されているため、用法通りゆっくりと増やしていかなくてはいけません。そしてデパケンも服用している方は更にゆっくりと増やしていく必要があります。

ラミクタールは「チュアブル・ディスパーシブル錠」というちょっと変わった剤型になります。これは、どんな服用方法をしても効果が得られる錠剤で、そのまま水と一緒に飲んでもいいし、かみ砕いて飲んでもいいし、水に溶かして飲んでも大丈夫です。飲み方にそこまでこだわりがある方は少ないとは思いますが、これはラミクタールの地味なメリットになります。このメリットは双極性障害の治療ではあまり役立ちませんが、てんかん治療薬として子供に飲んでもらう時には結構役立ちます。

以上から、ラミクタールの特徴として次のような事が挙げられます。

【良い特徴】

  • 抗うつ作用を有する
  • 気分エピソード(躁状態・うつ状態)の再発予防効果がある
  • 催奇形性がない

【悪い特徴】

  • 急性期の抗躁作用は明らかでない
  • 少しずつ増やしていくため、効果を得るまでに時間がかかる
  • デパケンとの併用に注意

2.ラミクタールの作用機序

ラミクタールは、双極性障害(躁うつ病)の治療薬として用いられ、気分の波をおさえる効果を持ちます。またそれ以外にもてんかんを予防する作用も有しています。

いずれも「脳」に異常が生じている疾患であるため、ラミクタールは脳神経に何らかの作用をもたらすと考えられます。ではラミクタールはどのような作用機序を持っているのでしょうか。

ラミクタールは、神経細胞のナトリウムチャネルをブロックすることで神経が興奮しにくくなるようにはたらくと考えられています。チャネルというのはイオンが通る穴のようなものです。ナトリウムチャネルというのは、ナトリウムイオンが通れる穴だと考えて下さい。

チャネルを通って、神経細胞内にナトリウムが入ってくると、神経細胞は興奮します(これを脱分極と言います)。ラミクタールはこの機序をブロックするため、神経細胞の興奮を抑える作用となるのです。

更にラミクタールは、興奮性の物質であるグルタミン酸の分泌を抑えるような作用もあります。

これらがラミクタールの主な作用機序になります。

しかし、以上の説明は「てんかん」におけるラミクタールの作用機序です。てんかんはこの機序である程度説明がつくのですが、うつ状態の改善・気分エピソードの予防における作用機序というのは明らかになっていません。

上記の神経の興奮を抑える機序が気分の波を安定させる事にもつながる可能性は十分あり得ます。しかしそれだけの機序で双極性障害に効果を発揮しているわけでなく、恐らくそれ以外の機序もあるのだと考えられています。

まだ仮説に過ぎませんが、ラミクタールはフェンサイクリジン(PCP)という幻覚剤やケタミンという麻酔薬で誘発される興奮状態をも抑える作用があることが報告されています。これらの物質はグルタミン酸が作用する部位であるNMDA受容体をブロックすることで興奮状態を作り出しています。

ここからラミクタールはNMDA受容体になんらかの作用を及ぼしているのではないかとも推測されます。またNMDA受容体と同じようにグルタミン酸の受容体となっているAMPA受容体に作用しているという報告もあります。

これらの作用が気分安定作用をもたらしている可能性がありますが、現時点ではあくまでも仮説に過ぎません。今後の研究・報告が待たれるところです。

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3.ラミクタールの適応疾患

添付文書にはラミクタールの適応疾患として、

1.てんかん患者の下記発作に対する単剤療法
部分発作(二次性全般化発作を含む)、強直間代発作、定型欠神発作
2.他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないてんかん患者の下記発作に対する抗てんかん薬との併用療法
部分発作(二次性全般化発作を含む)、強直間代発作、Lennox-Gastaut症候群における全般発作
3.双極性障害における気分エピソードの再発・再燃抑制

が挙げられています。

一般的には「抗てんかん薬」として用いられていますが、精神科領域では主に双極性障害の治療のために用いられます。精神科でてんかんの治療を行うこともありますが、最近では神経内科で行われることが多く、精神科でてんかん治療を行う機会はそう多くはありません。

双極性障害におけるラミクタールは躁状態に使うというよりは、今あるうつ病相を持ち上げる効果を狙って処方されます。また将来的な気分エピソード(躁状態やうつ状態)を生じないようにするための「予防」という意味もあります。

実際、ラミクタールと服薬している群としていない群では、気分エピソードが再発するまでの期間に明らかな差がある事が報告されています。ラミクタールを服薬している群の方が、再発するまでの期間が明らかに長いのです。

うつ状態を持ち上げるためにラミクタールを使う場合、時間がかかるのはラミクタールの欠点です。ラミクタールは急激に増やすと重篤な副作用が稀に生じるため、ゆっくりと増やしていかなければならないのです。ラクミタールの最大用量は400mg(デパケンを併用している方は200mg)ですが、ここまで上げようとすると、早くても2か月以上かかります。結構待たないといけません。

しかし実際の臨床の実感としては、100mg以下でも十分な抗うつ効果が得られる事は珍しくありません。個人的な実感としては75mg前後で抗うつ効果が得られる例が多いような印象があります。気分安定薬には抗うつ作用を持つものが少ないため、ラミクタールは「双極性障害のうつを持ち上げるお薬」としては、現状一番頼れるお薬だと思われます。

気分安定薬というと、リーマス(炭酸リチウム)やデパケン(バルプロ酸ナトリウム)が代表的です。これらのお薬ももちろん素晴らしいお薬ですが、ラミクタールはこれらのお薬とはまた異なる特徴を持った素晴らしいお薬です。

双極性障害においては、患者さんの症状を診ながら、これらのお薬を適切に使い分けていくことが非常に重要になります。

4.ラミクタールの注意点

ラミクタールは基本的には安全なお薬です。しかし用法・用量を守らないと稀にですが重篤な副作用が生じることがあります。

そうならないよう、ラミクタールを使用するに当たって、3つ注意していただきたい事があります。これは患者さんが注意していなくても主治医が気を付けてくれることですが、服薬している患者さん本人も知っておいて欲しい事です。

Ⅰ.必ず、ゆっくりと増量しましょう

ラミクタールは、他の気分安定薬と比べると、ゆっくりと時間をかけて増量するお薬です。今苦しんでいる方にとって、「これから数週間~数か月かけてゆっくりとお薬を増量していきます」と言われると、「そんなに待てない!」と感じてしまうでしょう。

しかしそれでも、ラミクタールは必ず用法通りゆっくりと増薬して下さい。

ラミクタールの双極性障害の増薬方法は、次のように記載されています。

通常成人には最初の2週間は1日25mgを1日1回経口投与、次の2週間は1日50mgを1日1回又は2回に分割して経口投与し、5週目は1日100mgを1日1回又は2回に分割して経口投与する。6週目以降は維持用量として1日200mgを1日1回又は2回に分割して経口投与する。症状に応じて適宜増減するが、増量は1週間以上の間隔をあけて1日量として最大100mgずつ、1日用量は最大400mgまでとし、いずれも1日1回又は2回に分割して経口投与する。

難しい書き方ですが、要するにラクミタールを開始する方は、

・最初の2週間は25mg/日
・3週目~4週目までは50mg/日
・5週目~100mg/日
・6週目~200mg/日
(以下は必要があれば更に増量)
・7週目~300mg/日
・8週目~400mg/日

という増量方法を取る必要があるという事です。

それは何故かと言うと、ラミクタールは稀に重篤な副作用(皮膚障害)が生じることが報告されています。

具体的には、

  • 中毒性表皮壊死融解症(Toxic Epidermal Necrolysis:TEN)
  • 皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群)
  • 薬剤性過敏症症候群

などが非常に稀ながら生じうるのです。これらは最悪のケースでは死亡例も報告されています。

中毒性表皮壊死融解症(TEN)
重症薬疹であり、死亡率は20%とも言われる。お薬によって全身の皮膚が赤くなったり、はがれてびらんが出来たり、水疱が出来たりする。

皮膚粘膜眼症候群(SJS)
TENと似た病態で重症薬疹の1つ。TENよりも障害される皮膚面積は狭いが、粘膜や眼にも同様の症状が生じる事が多い。

こんな副作用があることを聞くと怖くなってしまうかもしれませんが、日本でこのような重篤な副作用が生じた例というのは、全て「規定された用法・用量以上にラミクタールを使ってしまっていた」という事が確認されています。

つまり規定用量内でゆっくり増やしていけば、このような副作用は生じていないのです(詳細は「ラミクタール錠に安全性速報「重篤な皮膚障害について」が発出」を参照ください)。

早く今のつらい状態から脱したい気持ちは痛いほど主治医の先生も分かっていると思います。しかし患者さんをこのような危険な目に遭わせるわけにはいきません。増薬は主治医の指示に従い、ゆっくりと慎重にお願いします。

なお、後述しますがデパケン(バルプロ酸ナトリウム)という気分安定薬とラミクタールを併用している方は、増薬スピードを更にゆっくりにする必要があります。

Ⅱ.デパケン(バルプロ酸ナトリウム)を併用している方は量に注意!

ラミクタールは、「グルクロン酸抱合」という方法で代謝(分解・排泄)されるお薬になります。そしてデパケンという気分安定薬は、このグルクロン酸抱合を阻害するお薬になります。

つまりデパケンとラミクタールを併用すると、ラミクタールが代謝されにくくなり、長く身体の中に残りやすくなってしまうのです。これは上記の重篤な皮膚障害のリスクを上げてしまうことになります。

そのため、デパケンとラミクタールを併用する際には、ラミクタールはより慎重に増薬しないといけません。

双極性障害において、デパケンとラミクタールを併用している時のラミクタールの増薬法は次のようになっています。

【デパケンとラミクタールを併用する場合】
通常成人には最初の2週間は1回25mgを隔日に経口投与、次の2週間は1日25mgを1日1回経口投与し、5週目は1日50mgを1日1回又は2回に分割して経口投与する。6週目以降は維持用量として1日100mgを1日1回又は2回に分割して経口投与する。症状に応じて適宜増減するが、増量は1週間以上の間隔をあけて1日量として最大50mgずつ、1日用量は最大200mgまでとし、いずれも1日1回又は2回に分割して経口投与する。

これも難しい書き方ですが、簡単に言うと、

・最初の2週間は1日置きに25mgを服薬
・3週目~4週目までは25mg/日
・5週目~50mg/日
・6週目~100mg/日
(以下は必要があれば更に増量)
・7週目~150mg/日
・8週目~200mg/日

という増量方法を取る必要があるという事です。デパケンを併用している場合は、通常の増量速度の更に半分にしなければいけません。

ちなみにお薬の中にはグルクロン酸抱合を促進するお薬もあります。この場合は、ラミクタールの代謝が早まってしまうわけですから、デパケンと反対にラミクタールの増薬速度を上げてもいいことになります。具体的にはフェノバール(フェノバルビタール)、アレビアチン(フェニトイン)、テグレトール(カルバマセピン)などと併用する時は、増薬速度を通常よりも上げることがあります(主治医の指示に従ってください)。

Ⅲ.発熱や何らかの皮膚異常が生じたら原則として即中止

ラミクタールは、決まった用量・用法の中で使っていれば、重篤な副作用はほぼ生じないと考えて大丈夫です。しかし、とはいっても万が一生じた時には命の危険もあるわけですから、その兆候が表れた時にはたとえ適正に使っていたとしても、慎重に判断しないといけません。

TENやSJSの前兆のような現れたら、すぐに主治医に報告し、原則としてラミクタールは中止して下さい。

具体的には、

  • 皮膚の発疹
  • 発熱(38℃以上)
  • 眼充血
  • 口唇・口腔粘膜のびらん
  • 咽頭痛
  • 全身倦怠感
  • リンパ節腫脹

などが挙げられます。これらは風邪などの初期症状と似ているため、たまたまラミクタール服薬後に風邪を引いてしまうと、どっちが原因だかよく分からなくなってしまうのですが、このような場合でも念のため主治医に報告し、原則として中止をした方が無難でしょう。

また、ラミクタールの重篤な皮膚障害は次のようなケースで特に生じやすいと考えられているため、当てはまる方は特に慎重に様子を見て下さい。

【投与初期】
ラミクタールによる皮膚障害は、投与開始8週間以内に特に多いと報告されているため、飲み始めは特に注意して下さい。ラミクタールを飲み始めたばかりの方は、皮膚に発疹などがないかどうかよく観察して下さい。

【発疹のタイプ】
ラミクタールの重篤な皮膚障害の前兆としての発疹は、最初は小さなもので、徐々に全身に広がっていきます。発疹の形状としては、斑状や丘疹状に現れることが多いと言われています。

斑状・・・まだら状
丘疹状・・・正常皮膚との境界が明瞭な1cm以下の盛り上がった発疹。形は円形だったり多角形だったり様々。

【小児に多い】
ラミクタールの皮膚障害は、成人と比べて小児に多いと報告されています。そのため、小児に使用する際は、特に注意深い皮膚の観察が必要です。

【デパケン(バルプロ酸ナロリウム)との併用】
先ほども説明した通り、デパケン(バルプロ酸ナトリウム)はラミクタールの血中濃度をあげてしまうため、ラミクタールとデパケンを併用している際は特に注意が必用です(主治医の指示に従い、ラミクタールの増量速度を適切に落としている場合は、問題ありません)。

5.ラミクタールが向いている人は?

ラミクタールの特徴をもう一度みてみましょう。

  • 抗うつ作用を有する
  • 気分エピソード(躁状態・うつ状態)の再発予防効果がある
  • 催奇形性がない
  •  急性期の抗躁作用は明らかでない
  •  少しずつ増やしていくため、効果を得るまでに時間がかかる
  • デパケンとの併用に注意

ということが挙げらました。

ラミクタールは、主に双極性障害のうつ状態をターゲットにして用いるお薬だと言えます。双極性障害は派手な躁状態に目を奪われがちですが、実はうつ状態も認める疾患です。期間的にはうつ状態の方が圧倒的に長く、経過中の8割程度はうつ状態だとも言われています。

そのためうつ状態を持ち上げてくれるラミクタールは、双極性障害の患者さんの苦しみを大きく和らげてくれる可能性を持つお薬になります。

ま、妊婦さんや妊娠の可能性が高い方に用いやすいというのも、臨床では大きなメリットです。双極性障害の患者さんには若い女性も少なくありません。本人に妊娠するつもりがなくても、予想外に妊娠してしまう事もあります。その時、リーマスやデパケンを用いていれば慌ててお薬を中止しなくてはいけません。妊娠初期はただでさえ気分が不安定になりやすいのに、そこで更に気分安定薬を抜いてしまうと気分はより不安定になってしまいます。これではストレスによる流産などのリスクも高くなってしまいます。

この時ラミクタールを用いていれば慌てて減量する必要はないわけですから、これは大きなメリットとなります。

注意点としてラミクタールには即効性がないことと、ゆっくり増やしていかないといけない事が挙げられます。時間をかけてゆっくり確実にうつ状態を改善させ、将来の気分エピソードを予防したいという場合に検討すべきお薬になります。

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